妊娠期陰道微生態的研究進展
發布時間：
2018-11-13
妊娠期陰道微生態的研究進展
何雲裳1 熊正愛1，2
(1.重慶醫科大學 重慶渝中區 400001；2.重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 重慶渝中400001)
摘 要 妊娠期是女性一個特殊的生理時期，受激素水平的改變和免疫抑制影響，陰道黏膜解剖屏障較孕前更容易損傷發生各種陰道感染，其陰道局部微生態情況也隨之改變，隨著陰道微生態評價系統的建立，人們對于陰道炎防治的認識也在進步，本文對妊娠期局部微生態進行綜述，明確其評估及相應治療的重要性。
關鍵詞 妊娠 陰道微生態 陰道炎
微生態學是研究正常微生物群的結構、功能及其與宿主相互依賴和相互制約關系的科學，最早于1 9 7 7年由德國VolkerRush提出。陰道微生態作為人體四大微生態區口腔、皮膚、陰道、胃腸道之一，由陰道菌群、局部解剖結構、機體內分泌調節功能及局部免疫系統共同構成[1]。陰道微生態受許多因素（內源性及外源性）影響，處于一個動態變化過程，其中妊娠期由于機體內分泌改變使得妊娠期陰道微生態表現出其特有的改變，更易出現陰道微生態失調及陰道炎癥，為了有效減少妊娠期陰道炎癥引起的不良妊娠結局，近年人們對妊娠期陰道微生態進行了大量的研究。
1 陰道微生態系統及影響因素
1.1 陰道菌群
陰道微生態研究的核心為陰道內正常微生物群，最早在1894年由德國 Albert Doederlein從妊娠婦女的陰道內分離出一種革蘭陽性棒狀桿菌，而后將此類棒狀桿菌列入嗜酸乳桿菌類，此后很長的一段時間人們都認為陰道內微生物即為這種嗜酸乳桿菌，隨著研究技術的發展，在1973年，有研究首次揭示陰道菌群是由需氧菌和厭氧菌共同組成的，且厭氧菌是育齡期健康婦女陰道菌群的重要組成部分，刷新了人們對于陰道內菌群的認識，即需氧菌及厭氧菌互相制約、平衡，以此維持陰道微生態平衡，而后更多的陰道內菌群被分離，使人們對于陰道微生態得到更全面的認識。目前，陰道分泌物中已分離到 29種之多的微生物[2]，并隨著年齡、妊娠等的變化，發生不同微生物種群的相續演替過程。
1.2 雌、孕激素對微生態的影響
機體內對陰道微生態影響最為重要的內分泌激素為雌、孕激素。雌激素使陰道上皮基底層細胞增生、分化、成熟及表淺上皮細胞角化，粘膜變厚，并增加細胞內糖原含量，使陰道維持酸性環境[3]；孕激素可加快陰道上皮細胞的脫落，降低陰道和宮頸上皮的成熟指數、角化指數和嗜酸性細胞指數，使陰道上皮更新利于清除炎癥。
1.3 陰道局部解剖及局部免疫系統對微生態的影響
女性生殖道的解剖特點（兩側大陰唇自然合攏、陰道前后壁緊貼、宮頸內口緊閉）、生理生化特點（宮頸管分泌大量符合乳鐵蛋白及溶菌酶的粘液栓、子宮內膜周期性剝脫）及局部免疫系統（宮頸和子宮黏膜聚集有大量淋巴細胞，如T細胞、B細胞等免疫細胞及其分泌的細胞因子）具有比較完善的自然防御功能[3]，維持著陰道微生態的穩定。
2 陰道微生態系統評價
陰道微生態評價系統包括形態學及功能學兩個方面，前者包含菌群密集度、菌群多樣性、優勢菌及機體炎性反應、病原微生物等指標，后者為評估陰道內微生物的代謝產物及酶的活性，定義為當陰道菌群的密集度為Ⅱ～Ⅲ級、多樣性為Ⅱ～Ⅲ級、優勢菌為乳酸桿菌，清潔度為Ⅰ～Ⅱ度、乳酸桿菌功能正常（即H2O2陽性）、陰道 pH 值＜4.5時，為陰道微生態正常，即陰道微生態評價包括了形態學檢測及功能學檢測。其中，菌群密集度、菌群多樣性、優勢菌、pH值等任何一項出現異常，均診斷為微生態失調[4]。
一般健康婦女陰道內有如此多的病原菌而不致病，是因為它們處在微生態平衡狀態，但如果該平衡打破，一部分人群可以自行恢復平衡狀態，而另一部分則繼發陰道感染，出現臨床陰道炎癥狀。國內劉朝暉[5]等通過收集門診就診無陰道炎癥婦女5236例進行陰道微生態評價，該研究發現無陰道感染的婦女仍有31.3%的異常菌群，主要包括菌群異常、菌群抑制、菌群增殖過度，由此可以看出通過陰道微生態評價可以檢測出無陰道炎癥狀但陰道微生態失調的患者，對于某些具有陰道炎高危因素如妊娠、陰道操作史、糖尿病等的患者，臨床上可根據需要進行陰道微生態評價，有效減少因陰道炎癥帶來的不良后果。
3 妊娠期陰道微生態的變化
3.1 妊娠期陰道局部環境的變化
妊娠期是一段較為特殊的生理時期，懷孕后機體隨即發生相應的改變來支持妊娠組織的發育，其中雌孕激素的升高對陰道微生態的變化影響尤為顯著[6]，妊娠后陰道粘膜變軟，充血水腫呈紫藍色，皺襞增多，陰道上皮細胞含糖原增加[3]，同時陰道前庭腺體和陰道分泌物增加，外陰處于濕潤狀態，利于細菌的生長和繁殖，易受各種病原體感染，所以妊娠期細菌性陰道病、外陰陰道假絲酵母菌病、滴蟲性陰道炎和混合感染的患病率升高。
3.2 妊娠期陰道菌群的變化
3.2.1 乳酸桿菌
正常情況下，乳酸桿菌是陰道優勢菌，它在健康女性的陰道排出物標本中分離率高達50%～80%。乳酸桿菌為革蘭陽性大桿菌，無芽胞，細長彎曲或呈球桿狀、桿狀，單個、成雙或鏈狀，無動力，微需氧或兼性厭氧，但在厭氧環境下生長更好。乳酸桿菌能夠通過產乳酸 ，分泌細胞素、表面活性物質、H2O2等多種抗菌成分等抑制致病微生物生長，其中起最重要作用的是H2O2及細菌素[7]，同時通過競爭黏附機制阻止致病微生物黏附于陰道上皮細胞 ，并刺激免疫系統激活補體巨噬細胞和NK細胞等多種免疫細胞維持陰道微生態平衡[4]。
健康女性妊娠期陰道內乳酸桿菌隨著妊娠機體改變而發生改變，孫文平[8]等通過收集門診健康非孕及不同孕期女性陰道分泌物，檢測其乳酸桿菌量結果顯示：妊娠時間與乳酸桿菌平均數量呈正相關性。晚期妊娠組的乳酸桿菌數量明顯高于中期妊娠組、早期妊娠組及健康非妊娠組；中期妊娠組的乳酸桿菌數量明顯高于健康非妊娠組，也就是說妊娠期陰道內乳酸桿菌量多于健康非孕女性，且隨著妊娠時間的推移呈遞增趨勢。
3.2.2 優勢菌
育齡期女性陰道內優勢菌種為乳桿菌，主要為卷曲乳桿菌、惰性乳桿菌和加氏乳桿菌[9]，同樣健康妊娠期女性陰道內優勢菌為乳酸桿菌，王威[10]等研究顯示妊娠期間乳桿菌、表皮葡萄球菌、假絲酵母菌、糞腸球菌、丙酸桿菌、棒狀桿菌和人型支原體的分離率增加，但其菌群組成與非孕期比較相似，也就是表明妊娠期陰道內菌群組成雖無改變，但某些條件致病菌的增加以及妊娠期局部解剖因素導致妊娠期易患陰道炎。另外，妊娠期陰道炎患者中，多數未以正常的G+大桿菌（乳酸桿菌）為優勢菌，其中BV患者優勢菌群以G+小桿菌和G-球菌為主，VVC患者陰道微生態檢測真菌感染同時還發現存在陰道菌群失調，以G+小桿菌居多。
3.2.3 PH
陰道PH是評價陰道微生態平衡的最主要標志，酸性程度限制陰道菌群為嗜酸性或耐酸菌種，使適應堿性的病原體的繁殖受到抑制; 酸性環境能抑制念珠菌、大腸桿菌、加德納菌等病原菌增殖，起到陰道自凈作用; 另外酸性環境下能減少細胞表面的負電荷，去除覆蓋于受體表面的糖基，暴露受體而有助于細菌有粘附，利于菌群間的互惠及相互作用等[11]。
妊娠期婦女體內高雌激素增加使糖原在陰道內的沉積，乳酸的產量亦隨之增高，陰道pH值下降，所以從陰道PH角度來講，這種陰道酸性環境可阻止大多數細菌的入侵，但同時，為白色假絲酵母菌的生長提供了良好的環境。因此，妊娠期女性外陰陰道假絲酵母菌病發病率較高。另外，陰道分泌物的PH與妊娠時間呈負相關性。隨著妊娠時間的延長，PH逐漸降低。晚期妊娠組陰道分泌物的PH明顯低于中期妊娠組、早期妊娠組及健康非妊娠組；中期妊娠組陰道分泌物的PH明顯低于健康非妊娠組[8]。基于以上結果我們可以發現PH值的變化與陰道內乳酸桿菌的變化類似，可以解釋為陰道內PH的變化是基于乳酸桿菌分解糖原產生乳酸使局部PH降低產生的。
4 妊娠期陰道微生態失調與陰道炎癥
據大量研究顯示在妊娠無陰道炎癥狀患者中，約1/3的女性陰道微生態呈失調狀態，其中一部分人群可通過機體調節而自愈，另一部分則發展為陰道炎。妊娠期陰道微生態總失調率普遍高于陰道感染的檢出率，大多數報道以外陰陰道假絲酵母菌病為多，細菌性陰道病次之[12]。
4.1 外陰陰道假絲酵母菌病（VVC）
妊娠期假絲酵母菌在陰道內寄居率和癥狀性陰道炎發病率均升高主要和妊娠期高雌激素水平及陰道內高糖原含量相關。雌激素高值通過復雜機制增強陰道上皮細胞的念珠菌附著的親和性。而陰道內的高糖原含量為念珠菌的生長、出芽，粘附提供豐富糖原，且有研究表明雌孕激素的增高抑制了中性粒細胞對假絲酵母菌的殺傷作用[ 1 3 ]。因此，妊娠期女性外陰陰道假絲酵母菌病發病率較高。謝曉藝等[14]研究認為妊娠中晚期患者陰道菌群以假絲酵母菌感染最為常見，妊娠期間VVC患者陰道真菌培養結果為白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌和克柔假絲酵母菌陽性率分別為60.00% (9/15)、26.67%(4/15)和6.67%(1/15)，其他菌(熱帶假絲酵母菌)檢出率為6.67%。提示妊娠期 VVC 除了由常見的白假絲酵母菌所致外，還有相當一部分為光滑假絲酵母菌等所引起。由于白假絲酵母菌和非白假絲酵母菌對藥物敏感性有差異， 提示妊娠期VVC復發率高除了由妊娠本身內分泌變化所致外，還需考慮非白假絲酵母菌引起的 VVC感染。
目前外陰陰道假絲酵母菌病的治療方案為無臨床癥狀的VVC患者，在妊娠期可不需選用抗真菌藥物。臨床治療應僅限于有明顯臨床癥狀及體征者，積極尋找并去除誘因，且治療時多局部用藥以減少對胎兒的影響。適當地補充體內乳桿菌屬的量可以有效治療陰道假絲酵母菌病的發生。每日服用含有乳桿菌屬的酸奶，可以降低感染的發生率，因為乳桿菌屬對VVC有抑制
作用，主要通過站位或者競爭營養來達到。齊育英研究發現采
用抗真菌藥物與乳桿菌屬結合的治療方式，可以明顯提高治療
的有效率。
4.2 細菌性陰道病（BV）
正常的陰道內產生過氧化氫的乳桿菌占優勢，BV是陰道內產生過氧化氫的乳桿菌減少，導致其他微生物大量繁殖，主要有加德納菌、厭氧菌以及人型支原體，陰道分泌物圖片經革蘭染色后進行Nugent評分來診斷BV是“金標準”。國外的一項研究顯示：妊娠期BV的發病率為10.00%～30.00%，明顯高于非孕婦女[15]，因對于妊娠期細菌性陰道病常規治療方法不能改變BV的不良妊娠結局，且部分BV可自行好轉，故而建議對早孕妊娠婦進行BV篩查，對某些無癥狀的妊娠期BV是否需要治療有待進一步研究。
美國疾病控制中心和預防中心（CDC）妊娠期患者治療規范化：甲硝唑500mg，口服，2次/天，共7天；或甲硝唑250mg，口服，3次/天，共7天；或克林霉素300mg，口服，2次/天，共7天[16]。另外適當地補充乳桿活菌制劑也能改善陰道菌群情況，且安全有效[17]。
5 妊娠陰道炎癥與妊娠結局的關系
因陰道與宮頸及子宮腔關系密切，陰道內炎癥易上行感染宮腔及妊娠組織，現有關細菌性陰道炎與妊娠間關系的研究較多，妊娠期患細菌性陰道炎容易導致不良妊娠結局，包括增加流產、足月前胎膜早破、早產、組織學絨毛膜羊膜炎、產后子宮內膜炎、剖宮產后切口感染等。無癥狀的細菌性陰道炎亦增加早產、晚期流產、母親感染等風險。妊娠期VVC可發生逆行性感染，進一步致宮內感染、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎，使胎膜早破可誘發流產、早產、胎死宮內Ventolini[18]等曾報道妊娠期VVC與胎兒宮內發育受限相關。未經治療的妊娠期VVC還可以引起分娩時軟產道損傷、產褥感染、產后出血和會陰側切傷口愈合不良。
6 妊娠期陰道微生態評價
陰道微生態失調是陰道感染的前驅狀態，且這一狀態是可逆的，當祛除誘因可恢復正常，如進一步發展最終變為各類臨床陰道炎癥[19]，研究發現在整個孕期中，陰道微生態可以由失調自行轉為平衡，也可以有平衡轉為失調，我國肖冰冰[20]等通過收集門診不同孕期（早孕、中孕、晚孕）孕婦陰道分泌物行陰道微生態檢測，得出孕期陰道微生態失調率多于非孕期，其中以晚期妊娠為多，且在無明顯陰道炎癥狀的孕婦中有36.70%的患者處于陰道微生態失調狀態，說明不能以單一的某一孕期的陰道微生態情況來評估，也不能局限于已出現陰道炎癥狀患者，陰道微生態評價的出現全面地評估了陰道局部的狀況，相比于既往的分泌物常規革蘭染色檢測更利于臨床醫生對于患者的陰道狀態把握，有利于臨床用藥指導，減少患者陰道炎的發病率。
妊娠期婦女陰道微生態基于機體的變化而出現一系列的改變，有利因素與不利因素相互制約，這些變化導致妊娠期的婦女更容易出現陰道菌群異常，導致陰道炎癥的發生。可以看出，在妊娠過程中除了常規產檢了解胎兒情況外，也需重視妊娠期婦女陰道微生態的狀況。對妊娠期女性陰道微生態進行檢測，可引導婦產科醫生從微生態角度重新審視婦科感染性疾病，為妊娠期陰道微生態失調提供依據，采取積極有效的干預
措施恢復微生態的平衡對改善妊娠結局尤為重要。
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